乙肝病毒對核苷(酸)類藥物產(chǎn)生耐藥的原因與患者的感染狀態(tài)、病毒復(fù)制水平及其抵抗力、藥物的選擇及患者治療的依從性等因素有關(guān).

　　處于免疫耐受期的乙肝病毒感染者絕大多數(shù)都是自幼感染,乙肝病毒在人們免疫功能還不能認(rèn)識它們時"乘虛而入",與免疫系統(tǒng)"和平共處".在沒有免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的情況下,深深隱藏在肝細(xì)胞核內(nèi)的乙肝病毒cccDNA很難清除,抗病毒藥物療效較差,容易發(fā)生耐藥.因此,無明顯肝纖維化證據(jù)的免疫耐受期乙肝病毒感染者暫不建議治療,以免長期治療后的病毒耐藥.

　　在乙肝病毒復(fù)制中起重要作用的聚合酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶,缺乏校正能力,且錯配率較高,發(fā)生變異.病毒復(fù)制水平越高的患者藥物很難將它們"一網(wǎng)打盡",沒有被藥物徹底抑制的病毒在藥物的"壓力"下更容易發(fā)生氨基酸配置錯誤,導(dǎo)致病毒耐藥性變異.免疫耐受期的乙肝病毒感染者的病毒復(fù)制水平往往較高,容易發(fā)生耐藥.

　　乙肝病毒的抵抗力與乙肝病毒的"準(zhǔn)種"相關(guān).乙肝病毒也和人一樣,形態(tài)各異,"秉性"不同.醫(yī)生們把一些"長得"相似的病毒稱為一個"準(zhǔn)種",其中一些"準(zhǔn)種"先天性就對藥物的抵抗力較強.醫(yī)生們的研究發(fā)現(xiàn),這些抵抗力較強的病毒"準(zhǔn)種"在治療前就"預(yù)存"在感染者體內(nèi).好在這樣的病毒"準(zhǔn)種"較少,不占"優(yōu)勢",因此核苷(酸)類藥物治療對大多數(shù)病人是有效的.

　　但是,在長期藥物治療過程中,那些抵抗力較弱的病毒"準(zhǔn)種"被抑制住了,而少數(shù)抵抗力較強的病毒"準(zhǔn)種"不僅沒有被抑制住,反而因長期與藥物接觸,發(fā)生了變異,鍛煉得不怕藥物攻擊了,就成了"耐藥株".醫(yī)生們的研究還發(fā)現(xiàn),乙肝肝硬化患者體內(nèi)"預(yù)存"的病毒"準(zhǔn)種"最復(fù)雜.所以,肝硬化患者也更容易發(fā)生耐藥.

　　醫(yī)生們把抗病毒藥物比喻成為乙肝病毒設(shè)置的"屏障".盡管藥物不能清除乙肝病毒,但在這個"屏障"的阻礙下,病毒難以越過"屏障"復(fù)制后代.如果病毒發(fā)生了變異,"長了本事","跨越"過藥物"屏障",即是發(fā)生了耐藥.因此,醫(yī)生們也把這種"屏障"稱為"耐藥基因屏障".不同的核苷(酸)類藥物的"耐藥基因屏障"有高有低.拉米夫定的"耐藥基因屏障"最低,病毒很容易"跨越",耐藥的發(fā)生率較高.

　　治療第1年,24%的患者發(fā)生耐藥,第4年的耐藥發(fā)生率高達(dá)67%,5年以后70%以上的患者都發(fā)生了耐藥.其次是替比夫定,治療2年的耐藥發(fā)生率與拉米夫定治療1年的耐藥率相差無幾,3年后其耐藥率緊緊追上拉米夫定.阿德福韋的耐藥率算中等的,在臨床試驗中5年的耐藥率大約29%.但一些國產(chǎn)仿制品耐藥率可能高于原研產(chǎn)品.

　　恩替卡韋和替諾福韋酯為乙肝病毒設(shè)置的"耐藥基因屏障"最高.這兩種藥物不僅對乙肝病毒有較強的抑制作用,而且很少發(fā)生耐藥.恩替卡韋對于核苷(酸)類藥物初治的患者,3年的耐藥發(fā)生率僅1.7%;替諾福韋酯在國外的臨床試驗中,8年未檢測出耐藥相關(guān)的病毒變異.因此,被醫(yī)生們稱為"高效/低耐藥"的藥物,在我國2015年版《乙肝指南》中被推薦為初治患者的首選藥物.

　　我們在治療的開始就應(yīng)該注意預(yù)防耐藥的發(fā)生,選擇適當(dāng)?shù)闹委煏r機、高效/低耐藥的藥物,提高治療的依從性,定期監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)耐藥及時處理.這樣才能保證慢性乙肝治療的成功.